中山六院联合新加坡基因组研究所 揭示结直肠癌耐药新机制

最新数据显示，广州结直肠癌的发病率为36.81/10万，平均每天有7.5人被诊断为结直肠肠癌。全球每年约有140万的结直肠癌新发病例，有接近70万人死于结直肠癌。随着生活质量的改善和饮食习惯的改变，我国结直肠癌患者越来越多。

值得注意的是，我国的中晚期结直肠癌患者比例较高，超过半数的患者需要接受手术前后的化学药物治疗（就是我们常说的“化疗”）。然而，包括中山六院在内的一项多中心临床回顾分析指出，在接受化疗的患者中其实有1/3对化疗药物不敏感的甚至是有害无益的。如何辨别这部分患者，并提供更好的治疗方案，一直是困扰医生的一个临床难题。

日前，中山大学附属第六医院结直肠肛门外科吴小剑主任医师与新加坡基因组研究院于强教授在国际权威杂志《PNAS》（《美国科学院院报》）在线发表了题为“Hypoxic tumor microenvironment activates GLI2 via HIF-1α and TGF-β2 to promote chemoresistance in colorectal cancer”的合作研究成果，此次研究发现了肿瘤微环境调控结直肠癌化疗耐药的新机制，为结直肠癌化疗耐药的预测和干预提供了新的思路。

本次研究表明，缺氧的肿瘤微环境可以加强肿瘤局部成纤维细胞介导的结直肠癌化疗耐药，也就是说，这种情况下化疗是起不了作用的。

学者们发现，其中，一种名为“GLI2”的生物标记在结直肠癌患者的化疗耐药中扮演着重要角色，是肿瘤组织微环境调控的重要靶点。已知，成纤维细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，其在肿瘤细胞的侵袭、转移和耐药等方面均具有重要的调节作用。

上述图片展示了肿瘤微环境对结直肠癌的作用，缺氧环境和肿瘤微环境中的成纤维细胞可以联合促进GLI2的表达，从而提高结直肠癌细胞的“干细胞”特性，增强其对化疗药物的耐受性。

“成纤维细胞通过分泌TGFβ2促进肿瘤细胞中的GLI2表达，而缺氧的微环境则通过HIF1α发挥协同作用，进而促进了结直肠癌细胞的耐药，”于强教授表示，“因此，如果利用药物来联合阻断TGFβ2和GLI2的作用，应该可以有效逆转肿瘤对化疗的耐药。”

“如何确定对化疗是否敏感，有效避免化疗的副反应，一直是我们在临床工作中关注的问题，也是难题。”吴小剑主任医师则表示，“利用本研究发现的分子标记，有望提前判断患者对化疗的敏感性，制定更加优化的方案”。

“对于化疗不敏感的患者，能否通过用靶向药物进行干预，提高患者的化疗敏感性，是我们进一步研究的方向。”吴小剑补充到。

本次研究从“细胞-动物-临床”多层次地阐明了微环境在结直肠癌化疗耐药中的机制，双方团队通过利用结直肠癌患者手术切除的肿瘤标本，分离培养了肿瘤细胞和成纤维细胞，建立了一系列的细胞和动物模型，明确了缺氧微环境对肿瘤的耐药的调控新机制，并在结直肠癌患者标本中进一步验证了GLI2/HIF1α/ TGFβ2对化疗敏感性的预测作用。

汤砚安博士和陈钰锋博士为该研究的共同第一作者，吴小剑主任与于强教授为共同通讯作者。该研究主要在科技部的（中国-新加坡）国家国际科技合作专项的支持下开展。两个团队前期已建立了良好的合作基础，通过此次合作更加有效地推动了“从临床发现问题，到机制研究，再回归临床应用”的优势互补的合作模式。

博士后培养导师

吴小剑 主任

中山大学附属第六医院副院长，结直肠外科主任医师，美国哈佛大学麻省总医院博士后。任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员、中华医学会外科学分会青年委员、中国医师协会肛肠医师分会炎性肠病学组副主任委员、广东省精准医学应用学会结直肠癌分会主任委员、《中华炎性肠病杂志》副主编等。长期从事结直肠癌和炎症性肠病等消化道疾病的临床和转化研究。主持国家高技术研究发展计划（863 计划）、国家国际科技合作专项项目等多个项目。作为主要成员先后获得过国家科学技术进步奖二等奖和广东省科学技术进步奖一等奖。

于强 教授

“长江学者”讲座教授，新加坡基因组研究院癌症生物及药理学资深实验室主任，新加坡国立大学兼职教授，新加坡DUKE-NUS医学研究院兼职教授。长期从事肿瘤分子生物学、表观遗传学、信号传递和分子药理学研究。综合应用功能基因组学、药物联合和系统生物学方法，围绕多种肿瘤转录因子，在肿瘤表观遗传学靶标发现及药物开发方面进行了大量创新性工作。前期主要在结直肠癌和乳腺癌分子靶标和靶向干预方面开展了系统研究，在Nat Med、Cancer Cell、Cancer Discov、Mol Cell、J Clin Invest、Nat Commun、PNAS等杂志发表论文。

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