《柳叶刀·肿瘤学》：EGFR-TKI 或成非小细胞肺癌术后辅助治疗新主张

北京时间 2017 年 11 月 22 日 12：30，格林威治时间 2017 年 11 月 22 日 04：30，由我国肺癌领域领军人物之一的广东省人民医院吴一龙教授牵头的 ADJUVANT 研究在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）。

这是广东省肺癌研究所今年继埃克替尼治疗肺癌脑转移研究和二代不可逆性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗肺癌研究之后，发表于 Lancet Oncology 的第三个重磅成果，也是最为业界关注的一项肺癌研究。

在刚刚结束的新闻发布会上，ADJUVANT 研究的主要研究者（PI）吴一龙教授、co-PI 钟文昭教授和研究第一作者邬麟教授悉数到会，与广大媒体分享了这一喜悦。

ADJUVANT 研究开启肺癌靶向治疗新纪元

ADJUVANT 研究的全称是：吉非替尼对比长春瑞滨/顺铂（VP）辅助治疗 II-IIIA（N1-N2）期伴 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的随机Ⅲ期研究（CTONG 1104）。研究从提出设想到成果发表历时 8 年，自首次亮相于 2017 年 ASCO 年会起就备受瞩目。

在新闻发布会上，吴一龙教授难掩激动之情，他指出，ADJUVANT 研究开辟了 NSCLC 辅助治疗的新领域，一改靶向药物尽数用于晚期、不可做手术、不可化疗病人的现状，将 EGFR-TKI 靶向治疗研究和可能的临床实践推向疾病的早期阶段，即术后辅助治疗。

全球对于 EGFR-TKI 能否用于辅助治疗的探索已久，但此前均以失败告终。ADJUVANT 研究在全球第一次用非常详实、有力的证据证实了术后靶向药物辅助治疗的可行性，「是开拓性的、开天辟地的研究」，「肯定会改变我们的临床实践。」

ADJUVANT 研究联合了全国 27 家中心的积极参与，是我国临床肿瘤学界集体努力和智慧的结晶，吴一龙教授在感谢病人及其家属的奉献的同时，也感谢了全国志同道合的同行们齐心协力的付出，「一个在很多人心目中不可能完成的任务，我们完成了，把 impossible 变成了 possible！」

回顾 ADJUVANT 研究的光辉历程

钟文昭教授详细介绍了研究的设计和主要结果。研究者充分分析此前 BR19、RADIANT 等研究失败的原因后，锁定 II-IIIA （N1-N2） 期 NSCLC、且携带对 EGFR-TKI 敏感的 19 外显子缺失和 21 外显子 L858R 点突变的患者作为研究对象，以无病生存期（DFS）为主要研究终点。

之所以选择 DFS 而非总生存期（OS）作为主要研究终点，钟教授解释说，2014 年 ASCO 上美国 FDA 就已提出用 DFS 作为 OS 的替代终点，以加速新药的快速审批，另外也有综合辅助化疗多个研究的综合数据分析显示：DFS 和 OS 有非常高的相关性。

最终有 222 例患者入组，至研究结束，吉非替尼和 VP 组的中位治疗时间分别为 21.9 个月和 4 个周期，两组中位随访 36.5 个月。

结果显示，吉非替尼组患者中位 DFS 较 VP 组显著延长达 10.7 个月（28.7 个月 vs 18.0 个月，HR = 0.60；P= 0.005），3 年 DFS 率也显著优于 VP 组（34% vs 27%；P= 0.013）。

亚组分析显示吉非替尼组患者的淋巴结状态（pN1/N2 期）与 DFS 显著相关（P<0.05）。在安全性方面，吉非替尼组同样表现良好，3 级或以上不良事件发生率显著低于 VP 组（12.3% 比 48.3%；P<0.001），吉非替尼组患者未发生间质性肺炎（ILD），且吉非替尼组的生活质量也显著优于化疗组。

研究结果提示，吉非替尼可作为 EGFR 突变阳性 II-IIIA 期（N1/N2）NSCLC 患者术后辅助治疗的一个重要选择。

钟文昭教授重申，ADJUVANT 研究带给我们的重要启示是，靶向 EGFR-TKI 类药物不仅是晚期一线的治疗方案，同时也可提前到早期术后辅助阶段使用，而且还可在术后影像学检测出现复发证据之前使用。

他还指出，基础研究已经显示，肿瘤原发灶和转移灶在血液中的微转移（循环肿瘤细胞或 ctDNA）可能来自不同克隆群，因此今后辅助治疗的方向可能并非原发灶的基因状态，而是更针对术后血液学标本检测的基因学状态，从而更有利于实现个体化的靶向 EGFR-TKI 辅助治疗。

研究后续：指南更新与国际研究验证

吴一龙教授在媒体提问环节指出，ADJUVANT 研究的发表为 NSCLC 术后辅助治疗带来了重大的变革。

明年，中国指南将以这项前瞻性Ⅲ期随机对照（RCT）临床研究提供的最高级别循证医学证据为基础，修改对 NSCLC 术后辅助治疗的推荐。

他还满怀信心地说，研究自 ASCO 年会后已被全球各国关注，近期在东南亚的一次学术交流已经发现，当地医生完全接受 ADJUVANT 研究传递的治疗理念，相信国际指南在不远的将来也会做出相应的更新推荐。

吴一龙教授还介绍，一种治疗模式的建立一般需要来自 2 项Ⅲ期前瞻性临床研究的相互验证。幸运的是，ADJUVANT 研究在设计之初，曾与日本同行接洽，其后虽未能开展国际多中心研究，但日本独立启动了一项与 ADJUVANT 设计相同的临床试验（IMPACT 研究），结果预计将在明年年底或后年年初发布。

如果日本同行得出与 ADJUVANT 相同的结果，那么，吉非替尼用于 NSCLC 术后辅助治疗的治疗模式将正式在国际上建立。当前虽然还没拿到日本的数据，但鉴于 ADJUVANT 研究的证据强度和设计实施的严谨性，已经足够指导临床实践的改变。

ADJUVANT 研究选择的靶向药物为吉非替尼，这一结果是否可拓展至所有 EGFR-TKI ？

吴教授说，FDA（美国）和 CFDA（中国）批准药物适应症是严格基于临床试验的，同时，从精准医疗的角度，目前只有吉非替尼有辅助治疗的证据，因此虽然理论上 EGFR-TKI 用于辅助治疗已能成立，但不能擅自外延。

目前已有其他 EGFR-TKI 在开展类似研究，但价格昂贵可能会限制其使用。吉非替尼今年进入医保目录后大幅度降价，成为普通百姓用得起的靶向 EGFR-TKI 药物，这也是我们选择它的一个原因，长期服药时必须考虑到经济学因素。

吉非替尼是全球和中国第一个上市的 EGFR-TKI，曾被誉为是「上帝送给东方人的礼物」。

在过去近 20 年中，吉非替尼从二线到一线的多种治疗模式的建立创造了一个又一个 NSCLC 患者的生存奇迹，也把中国医生带上了国际靶向研究的舞台，开启了中国 NSCLC 靶向治疗的新时代。

ADJUVANT 研究是吉非替尼在抗击 NSCLC 道路上的又一次革命性突破，也是中国学者贡献给全球 NSCLC 患者的又一份礼物。我们期待看到新的生存奇迹，我们也相信，人类攻克 NSCLC 不再遥远。

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