九成肿瘤死亡与抗药性有关 专家直面肿瘤抗药性

近日，一项克服ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性研究获得广东省科学技术一等奖与2011年度中国抗癌协会科技奖。一时，抗肿瘤新药成了公众关注的重点，对此，家庭医生在线采访了中山大学肿瘤防治中心实验研究部主任、抗癌药物研究室主任；符立梧教授为网友解读肿瘤多药抗药研究进展。

中山大学肿瘤防治中心实验研究部主任 符立梧教授

90%肿瘤死亡与抗药性有关 尤其是多药抗药性

据《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国每分钟就有6人确诊为恶性肿瘤，而目前对肿瘤的治疗主要有三大方法：手术、化疗、放疗。手术与放疗是局部治疗，化疗是一种全身性治疗，能消除原发灶及转移病灶，能减少消除肿瘤的复发和转移，但是目前却有两大因素会限制肿瘤的成功化疗：抗肿瘤药物的毒性与肿瘤细胞对抗癌药物的抗药性，尤其是多药抗药性（MDR）。

ABC转运泵在肿瘤干细胞中过表达是产生耐药主因

“因癌症死亡的病人，90%以上与肿瘤细胞的抗药性有关，尤其是多药抗药性。”符立梧教授如是说，多药抗药性（MDR）是肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性，同时也对结构及其作用机制不同的其他抗癌药物产生交叉抗药性。也就是说，MDR肿瘤病人对一种化疗方案无效时，其他化疗方案可能也无效。目前，对MDR对MDR病人无计可施。符立梧教授解释，ABC转运泵在肿瘤干细胞中过表达是产生耐药的主要原因。ABC转运泵实际上是一种跨膜蛋白，有49个人员，研究发现其中11个成员与肿瘤的MDR有关，但最重要的是ABCB1，ABCC1，ABCG2过表达。

泵“失灵” 泵减少 泵无功 三种思路克服多药抗药性

符立梧教授介绍，ABCB1不是人必需的生理功能，所以可以从泵方面着手思考克服多要抗药性：泵“失灵”、泵减少、泵无功。

泵“失灵”

靶点抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂逆转MDR作用

符立梧教授研究组发现一些新的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抗癌药物，能抑制逆转ABC转运泵功能，并逆转MDR。符立梧教授介绍这些TKIs与传统抗癌药物毒性交叉少，同时，TKLS与传统抗癌药物合用的时候，少数会有协同。但是对MDR肿瘤细胞，多种TKI如Erotinib、Lapatinib具有体内外增加传统细胞毒类抗癌药物的敏感性作用。这为MDR肿瘤病人带来曙光。

非抗癌药物Sildenafil（*）、粉防已碱具有逆转MDR作用

符立梧教授介绍，非抗癌药物如Sildenafil、粉防已碱等具有很强的体内外逆转MDR作用且对抗癌药物血药动力学没有影响，是第三代MDR逆转剂，具有开发应用前景。符立梧教授称，粉防已碱逆转MDR的活性，后被四川大学王锋鹏教授以此为基础，改构研究，发现溴化粉防已碱也具有相似活性，并与康弘药业合作开发，已经获SFDA临床批文。

自主研发FG020326能体内外逆转MDR 且对血药动力学没有影响

符立梧教授还介绍，一种具有自主知识产权的抑制剂—FG020326，FG020326是第三代MDR逆转剂，具有强的体内外逆转ABCB1介导的MDR作用且对抗癌药物血药动力学没有影响。

泵减少

符立梧教授解释，泵减少主要是降低或沉默ABC转运泵的过表达来克服MDR。以siRNA技术沉默MDR1基因进行体内外逆转由ABCB1介导的MDR的研究，发现沉默MDR1基因能体内外增强MDR细胞对抗癌药物的敏感性，这为克服MDR提供了新思路。

泵无功

符立梧教授称，对MDR肿瘤细胞仍然有效的新抗肿瘤化合物如AMAD 、Bullatacin等天然化合物不仅对敏感细胞有效，而且对多种ABC转运泵介导的MDR细胞也具有体内外的抗肿瘤作用，能为开发新型抗癌药物奠定基础。

符立梧教授说，“所有的研究都只是临床前研究，都没有应用于临床，但是对于MDR肿瘤病人来说却是一道曙光。”本研究指导TKIs与传统药物联合应用，为临床安全用药提供依据，能给肿瘤病人带来希望。同时，还首次建立了以Fura 2-AM为探针荧光测定被国内外广泛应用于快速筛选MDR的逆转剂及进行ABCB1、ABCG2功能测定。

编辑结语：多药抗药性是肿瘤化疗失败的主要原因，而90%的肿瘤死亡与抗药性有关，因此，应对多药抗药性是肿瘤化疗领域急需解决的问题。符立梧教授克服ABC转运泵介导的肿瘤多药抗药性研究的很多前沿发现，虽然暂时没有应用于临床，但是为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）临床联合应用提供了指导，同时还可以为肿瘤病人带来希望。

专家介绍：中山大学肿瘤防治中心实验研究部主任 符立梧教授【符立梧教授个人首页】

     专长于抗癌药物药理学、毒理学、抗癌药物分子机理及实现肿瘤化疗个体化的研究。 现任中山大学肿瘤防治中心(肿瘤医院)实验研究部主任、抗癌药物研究课题组长、中山大学肿瘤防治中心伦理委员会主任等。近年来，主持研究的省部级以上课题有：国家自然科学基金(3项)、国家科委新医药博士创新项目(1项)、卫生部优秀人才基金(1项)、教育部基金(1项)、广东省自然科学基金(3项)、广东省重点科研学基金(2项)、广东省重大专项科研基金1项等。发表论文共142篇，其中包括Cancer Res (5篇)、Mol Med、Cell Cycle、Eur J Cancer (2篇)、Inter J Cancer, Mol Pharmaceut (2篇)、Mol Cancer Ther、Brith J Pharmacol、Biochem Pharmacol (4篇)、Mol Pharmacol等SCI论文73篇，影响因子共264.6。

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